El capítulo de estreno en esta temporada es realmente la continuación de la tercera temporada (o sea es el capitulo s03ep13) pero con eso de que ya habían cancelado la serie, al regresarla a la vida (y que bueno!) hicieron un hard reset tan fuerte que hasta comenzó como si fuera una nueva cuarta temporada.
Los primeros minutos nos dan un resumen de lo que había pasado en los primeros 12 episodios de la tercera temporada con los puntos más importantes de esta: Una compañía quería sacar a un tipo llamado Whistler y para lograrlo presionaba a Michael Scofield de muchas maneras, algunas tan letales donde inclusive su novia, Sarah, pasó a mejor vida.
Whistler en Estados Unidos tiene información que le interesa a la compañía (por algo lo sacaron) y al parecer todo marcha sobre ruedas, pero Scofield ya los tiene localizados y para él solo hay algo por hacer: Vengar la muerte de Sarah.